Search for evidence to improve symptom management and prevent complications in atrial fibrillation

Introduktion
Atrieflimren er den mest almindelige rytmeforstyrrelse i verden. Hjertesvigt, stroke og død erkomplikationer til atrieflimren. Symptomerne på atrieflimren er bl.a. åndenød, hjertebanken, træthed ogbrystsmerter. Atrieflimren deles op i paroxystisk og ikke-paroxystisk. Alt efter om man forsøger at opnånormal hjerterytme (sinusrytme), kan ikke-paroxystisk atrieflimren deles op i persisterende eller permanentatrieflimren.I de seneste anbefalinger fra det europæiske selskab for kardiologi følger behandlingen en A, B, C metode.A’et står for undgå Apopleksi/Antikoagulation, B’et står for Bedre symptombehandling og C’et står forKomorbiditet (engelsk: comorbidity) og Kardiovaskulære (engelsk: cardiovascular) risikofaktorer.Antikoagulation kan opnås med enten non-vitamin K antagonister eller med vitamin K antagonister. Typiskbaseres opstart af antikoagulationsbehandling på risikoen for blodpropper vurderet ud fra etrisikovurderingsredskab så som CHA2DS2VASc. Kvinder, som udvikler atrieflimren, ser ud til at have højererisiko for stroke end mænd. Dog ses køn aktuelt som en effektmodifikator. Mekanismen bag denne forskeler ukendt og kan skyldes både tilbageværende confounding eller en reel biologisk kønsforskel.Frekvenskontrol er den primære strategi til at kontrollere symptomer hos patienter med permanentatrieflimren. Til at sænke frekvensen bruges beta-receptor-blokker, calcium-kanal antagonister, ellerdigoxin. Det er aktuelt uklart, hvad frekvensen bør være ved atrieflimren, og hvilke af ovenståendepræparater man bør bruge til at opnå dette.For at forebygge udviklingen af atrieflimren og forebygge kardiovaskulære komplikationer hos patientermed atrieflimren, anbefales fysisk aktivitet. Det ser dog ud til at de gavnlige effekter af fysisk aktivitetafhænger af om det er fysisk aktivitet i forbindelse med arbejde eller fysisk aktivitet i forbindelse med fritid.Dette kaldes det fysiske aktivitetsparadoks.

Formål
Formålet med denne afhandling er at søge efter evidens for at forbedre symptomerne og forebyggekomplikationer hos mennesker med atrieflimren ved at kigge på forskellige aspekter af den nuværende A,B, C tilgang i de europæiske guidelines, hvor der er ubesvarede spørgsmål.

Metode
Der er fire delstudier.
1) Vi designede, planlagde, startede og er i gang med at gennemføre forsøget DanAF. DanAF er et klinisk,randomiseret forsøg, hvor 350 mennesker med persisterende eller permanent atrieflimren indeninklusion (når de inkluderes har de pr. definition permanent atrieflimren) randomiseres til løs (80-110hjerteslag per minut) eller stram frekvenskontrol (2) I en systematisk litteratur-gennemgang med meta-analyse og Trial Sequential Analysis (TSA) undersøgtevi effekten af de forskellige præparater, man bruger til at regulere hjertefrekvensen hos patienter medatrieflimren. Fokus var på de præparater man anbefaler som første- og andenvalgs præparater (betareceptor-blokkere, calcium-kanal antagonister og digoxin).
3) Vi undersøgte baggrunden for den forhøjede risiko for stroke hos kvinder i forhold til mænd hosmennesker med atrieflimren. Vi brugte data fra Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE)studiet. Vores studie var et retrospektivt kohortestudie.
4) Vi undersøgte det fysiske aktivitetsparadoks. I epidemiologiske studier ser det ud til, at fysisk aktivitet ifritiden reducerer hjertekar død. Det virker dog til, at fysisk aktivitet i forbindelse med arbejde entenskader eller ikke giver den samme reduktion i hjertedød. Dette kaldes det fysiske aktivitetsparadoks. Énaf hypoteserne bag paradokset er at paradokset er drevet af en forskel i systemisk inflammation altefter om den fysiske aktivitet er arbejdsrelateret eller foregår i fritiden formodentligt fordi typen affysisk aktivitet er forskellig. Systemisk inflammation er også vist at have en sammenhæng medatrieflimren udvikling, progression og komplikationer. Ved hjælp af data fra Copenhagen Aging andMidlife Biobank (CAMB) kohorten undersøgte vi associationen mellem konteksten af fysisk aktivitet(arbejde eller fritid) og høj sensitiv C reaktiv protein (hsCRP).

Resultater
Studie 1 – Protokol for det randomiserede forsøg, DanAF
Da denne afhandling blev skrevet, var der rekrutteret 75 ud af de ønskede 350 deltagere. 20 deltagere harfået foretaget 1 års besøget. Deltagerne var inkluderet på tre afdelinger. Yderligere en afdeling forventes atstarte inklusion i maj 2023.

Studie 2 – Systematisk litteraturgennemgang af frekvenskontrollerende lægemidler
Vi inkluderede 51 forsøg. Det var meget sparsomt med data på død af alle årsager og alvorlige skadeligehændelser for alle sammenligninger. Ligeledes var det meget sparsomt med data på livskvalitet, ikkealvorlige skadelige hændelser og symptom scores for alle sammenligninger.Beta-receptor-blokkere og calcium-kanal antagonister virkede til at være bedre end digoxin til at sænkehjertefrekvensen ved maksimalt fysisk anstrengelse uden at der var en forskel i fysisk kapacitet. Der virkedeikke til at være en forskel mellem beta-receptor-blokkere og calcium-kanal antagonister på hvilefrekvenseneller hjertefrekvensen ved maksimal fysisk anstrengelse, men subgruppeanalyser tydede på, at nogle betareceptor-blokkere reducerede hjertefrekvensen ved maksimal fysisk anstrengelse mere end calcium-kanalantagonister, og nogle reducerede mindre. Beta-receptor-blokkere reducerer muligvis fysisk kapacitetsammenlignet med calcium-kanal antagonister.

Studie 3 – Retrospektivt kohorte studie om køn, atrieflimren og risikoen for stroke
Både prævalensen af deltagere kendt med atrieflimren og incidensen af nyopstået atrieflimren var højereblandt mænd end kvinder. Forskellen faldt med alderen. Punktestimatet for risikoen for stroke var højerefor kvinder med nyopstået atrieflimren end for mænd, men resultatet var ikke statistisk signifikant (HR1.52, CI 95% 0.95 – 2.43). Modsat var punktestimatet for risikoen for stroke insignifikant lavere for kvinderhos deltagere med prævalent atrieflimren (HR 0.88, CI 95% 0.5 – 1.6). Hos deltagere med nyopståetatrieflimren steg risikoen for stroke med stigende alder hos kvinder, mens den faldt hos mænd. Hosdeltagere med prævalent atrieflimren steg risikoen for stroke hos både mænd og kvinder.

Studie 4 – Tværsnitsstudie omhandlende det fysiske aktivitetsparadoks.
I alt blev 5304 deltagere inkluderet i analyserne. Høj fysisk aktivitet på arbejde var sammenlignet med lavfysisk aktivitet på arbejde associeret med højere hsCRP (6% forøgelse, CI 95% 0% - 12%). Modsat var lavfysisk aktivitet i fritiden associeret med højere hsCRP sammenlignet med høj fysisk aktivitet i fritiden (12%forøgelse, CI 95% 6% - 18%).

Konklusioner og perspektiver
Studie 1, DanAF forsøget, er i gang og sammenligner løs (80-110 hjerteslag per minut) med stramfrekvenskontrol (