Molecular markers associated with resistance to combined CDK4/6 inhibitor and endocrine therapy in advanced ER+ breast cancer

Brystkræft er den førende årsag til kræftrelaterede dødsfald blandt kvinder verden over,og østrogenfølsom brystkræft udgør 70 % af alle tilfælde. Patienter med primær østrogenfølsom brystkræft er kandidater til endokrin behandling, mens patienter med metastatisk sygdom tilbydes CDK4/6-hæmmer kombineret med endokrin behandling. Selvomdenne form for behandling sikrer en forsinkelse af sygdomsprogressionen, er resistensuundgåelig, og det er uklart, hvad den optimale efterfølgende behandling er. Dermed ermetastatisk brystkræft stadig en uhelbredelig sygdom. Målet med dette Ph.d.-projekt erat identificere resistensmekanismer og overvåge sygdomsspredning i patienter, der modtager kombineret CDK4/6-hæmmer og endokrin behandling for metastatisk østrogenfølsom brystkræft.

I manuskript 1 undersøgte vi resistensmekanismer mod kombineret CDK4/6-hæmmer ogendokrin behandling. Vi brugte genekspressionsdata fra cellelinjer, der var resistentemod behandlingen, og vi identificerede et højt RET-udtryk, hvilket kunne være skyld iresistens mod kombineret CDK4/6-hæmmer og endokrin behandling. Når RET blev inhiberet med en RET-specifik hæmmer, blev resistente cellelinjers vækst signifikant reduceret.

I manuskript 2 evaluerede vi genomiske ændringer, herunder mutationer og copy number-forandringer. Vi udførte sekventering af parrede tumor og blodprøver taget før ogefter kombineret CDK4/6-hæmmer og endokrin behandling. Dette afslørede patogeneTP53 og PIK3CA mutationer og copy number-forandringer i PDK1, der kunne være potentiel årsag til resistensen. Analyse af muteret PIK3CA i cirkulerende tumor DNA fraserielle blodprøver, taget under behandling med kombineret CDK4/6-hæmmer og endokrin behandling, afslørede sygdomsprogression i tre ud af seks patienter 4-17 måneder,før progression blev diagnosticeret med en PET-scanning.

Samlet indikerer dette studie, at en RET-hæmmer muligvis er en lovende behandling forpatienter med metastatisk østrogenfølsom brystkræft, der oplever progression påCDK4/6-hæmmer og endokrin behandling. Derudover kan genomisk analyse af tumorerog blodprøver potentielt identificere patient-specifikke mutationer, der kan bruges til seriel analyse af cirkulerende tumor DNA. Dette kan føre til overvågning af sygdomsspredning og tidligere opdagelse af progression blandt patienter, der modtager kombineretCDK4/6-hæmmer og endokrin behandling.