Intramuscular lipid droplets in type 2 diabetes and obesity: effects of exercise and training on subcellular distribution, morphology, and mitochondrial contact

I skeletmuskulaturen lagres lipider som lipid dråber (LD) og en forøget mængde af disse haren række skadelige virkninger på cellulære funktioner og systemer, og er også forbundet medudviklingen af type 2 diabetes. LD’er er dog heterogene i deres morfologi, subcellulærelokalisering og kontakt med mitokondrier og tager man ikke højde for disse faktorer, kan dethæmme forståelsen af lipid-induceret insulin resistens. Ved anvendelse af transmissionelektron mikroskopi (TEM), er formålet med denne afhandling at udføre en dybdegåendeanalyse af de intramuskulære LD’er og mitokondrier og undersøge sammenhængen medinsulinfølsomhed hos patienter med type 2 diabetes og glukosetolerante overvægtige ognormalvægtige kontroller. Vi vil ligeledes undersøge effekterne af 1) otte ugers højintensintervaltræning (HIIT) målrettet flere muskelgrupper samt 2) 60 min akut arbejde på dissemuskelspecifikke LD-karakteristika.

I studie I var den insulin-stimulerede glukoseoptagelse, som evalueret ved en hyperinsulineuglykæmisk clamp, ~40% lavere hos patienterne med type 2 diabetes sammenlignet med de overvægtige og normalvægtige kontroller ved baseline. HIIT forbedrede den insulinstimulerede glukoseoptagelse med ~30–40 % hos alle tre grupper, hvilket blev ledsaget af et klinisk relevant fald i både HbA1c (4 ± 2 mmol/mol) og fastende plasma glukose (1,0 ± 0,4 mmol/l) hos patienterne med type 2 diabetes. HIIT forbedrede også V̇ O2max (~8–15%), reducerede fedtmassen og øgede den fedtfrie masse hos alle tre grupper. Vi fandt ingen
sammenhænge mellem disse træningsadaptationer eller gruppeforskelle i ændringerne.

I studie II kunne nogle ekstremt store individuelle LD’er forklare den forøgede mængde af lipider hos patienterne med type 2 diabetes. Disse LD’er var lokaliseret i specifikke muskelfibre med et lavt indhold af subsarcolemmal mitokondrier. HIIT forbedrede disse intramuskulære forhold ved at redistribuere LD’ernes størrelse og subcellulære lokalisering, samtidig med at mitokondrie volumen også blev øget. En morfologisk analyse viste ydermere at LD’er bedre kunne beskrives som ellipsoider end kugleformede organeller. Desuden tydede vores data på, at patienterne med type 2 diabetes havde et ændret interaktionsforhold mellem LD’er og mitokondrier. Vi fandt dog ingen robuste korrelationer med insulinfølsomhed.

I studie III observerede vi ingen ændringer i volumen, antal eller størrelse af LD’er efter akut arbejde. På trods af dette, øgedes både andelen af LD’er som rører mitokondrierne og også den absolutte længde for fysisk kontakt mellem organellerne efter arbejde. Denne effekt var størst i subsarcolemmal regionen hos type 1 fibrene, hvor den absolutte kontaktlængde i gennemsnit øgedes fra ~275 til ~420 nm. Den absolutte kontaktlængde før arbejde (fra ~140 til ~430 nm) var ligeledes positivt forbundet med fedtoxidationshastigheder under arbejde.

Som konklusion viser resultater fra studie I, II og III at type 2 diabetes har cellulær heterogenitet i den intramuskulære LD-lagring, hvilket understreger betydningen af enkeltfiber teknologier i klinisk forskning. HIIT ændrede denne LD-lagring mod glukosetolerante forhold samtidig med at træningsformen også havde en effektiv virkning på insulinfølsomhed hos alle tre grupper. Selvom dette er tidligt at konkludere, tyder vores data ligeledes på, at den øgede LD-mitokondrie kontakt med akut arbejde ikke er påvirket af enten fedme eller type 2 diabetes.