Diabetic retinopathy screening in Denmark: Validation, attendance and complications in relation to systemic treatment

Baggrund og formål:
Den stigende globale forekomst af diabetes er blevet beskrevet som en pan-demi, og det skønnes, at 643 millioner mennesker vil være berørt i 2030(2). I Danmark er tendensen den samme, og Diabetesforeningen estimerer, at 467.000 danske borgere vil have diagnosen i 2030(7). Diabetisk retinopati (DR) er den hyppigste komplikation til diabetes og en alvorlig bekymring, grundet risi-koen for synstab og blindhed. I Danmark påvirker DR 24% af alle patienter med diabetes(5). For at sikre en tidlig påvisning og korrekt behandling af DR har Danmark siden 2013 haft et landsdækkende screeningsprogram. Patienter med diabetes tilbydes at deltage i øjenscreening enten hos deres praktiserende øjenlæge eller ved en hospitalsbaseret screeningsenhed. Resultaterne fra screeningen indrapporteres til den Landsdækkende kliniske kvalitetsdatabase for screening af DR (DiaBase)(6). I denne afhandling har vi undersøgt forskel-lige aspekter af det danske screeningsprogram for DR, herunder enigheden blandt graderende læger i screeningsprogrammet og dermed kvaliteten af ind-holdet i DiaBase (Delstudie A, Artikel I), deltagelsen af screeningsprogrammet (Delstudie A, Artikel II) samt den potentielle sammenhæng mellem systemiske interventioner og udviklingen af DR (Delstudie B).

Metoder:
Vi udførte en klinisk undersøgelse af overensstemmelsen mellem bedømmere i det danske screeningsprogram for DR for at fastslå validiteten af de DR-grader, der gives ved screening og indrapporteres til DiaBase (Delstudie A, Artikel I). Analysen blev udført ved at re-gradere et landsdækkende udvalg af retinale bil-leder, der repræsenterede tilfældigt udvalgte øjne fra patienter, der deltog i DR-screening hos både praktiserende øjenlæger og på hospitaler. Foruden bille-derne indsamlede vi oplysninger om primær DR grad, screeningsfacilitet og geografisk screeningsregion. Alle oplysninger foruden selve billederne var blændet for re-graderende læge, indtil sekundær gradering var færdig. Vi an-vendte prævalens justeret og bias justeret kappa (PABAK) og Gwets enigheds koefficient (Gwets AC) til at bestemme overensstemmelsen mellem primære og sekundære graderende læge. De resterende delstudier (Delstudie A, Artikel II og Delstudie B) var prospektive registerbaserede matchede kohortestudier, hvor vi anvendte de danske landsdækkende registre. DiaBase definerede vores kohorte med data fra 2013-2022 (2018 for Delstudie A, Artikel II). Vi karakterise-rede patienterne, der deltog i DR screening i Danmark, baseret på deres delta-gelsesmønstre (Delstudie A, Artikel II). Vi kategoriserede patienterne som enten deltagende, forsinkede eller engangsdeltagende og anvendte en multinomial re-gressionsmodel til at analysere risikofaktorer for forskellige grader af mang-lende deltagelse, rapporteret som odds ratio (OR), samt en Cox-regressionsmo-del til at undersøge risikoen for DR progression forbundet med forsinket scree-ning, rapporteret som hazard ratio (HR), begge med 95% konfidensintervaller. Endelig undersøgte vi systemiske interventioner og deres potentielle sammen-hæng med forværring af DR hos patienter, der deltog i det danske screenings-program (Delstudie B). Vi undersøgte insulinpumper hos patienter med type 1 diabetes og bariatrisk kirurgi hos patienter med type 2 diabetes ved hjælp af lo-gistiske- og Cox regressionsmodeller, hvilket resulterede i henholdsvis OR og HR med 95% konfidensintervaller.

Resultater
For at fastslå validiteten af de tilgængelige DR grader i DiaBase indsamlede vi billeder repræsenterende 230 patienter (458 øjne). Samlet enighed mellem pri-mær og sekundær graderer var 93% (k=0,83). Når resultaterne blev opdelt efter screeningsfacilitet, var enigheden 96% (k=0,89) og 90% (k=0,76) for henholds-vis praktiserende øjenlæger og hospitaler. En sub-analyse med tilladt ét-trins variation i graderingen resulterede i en enighed på 95,5% (k=0,93).
Vores undersøgelse af deltagelsen i det danske screeningsprogram, konklude-rede at 53,0% fulgte programmet som planlagt, mens 35,5% havde én eller flere forsinkede screeninger, og at 11,5% kun deltog i programmet én gang, på trods af anbefalingen om at fortsætte screeningforløbet.
Personer, der havde en forsinkelse i løbet af deres screeningsforløb, var i mere end dobbelt så høj risiko for en klinisk signifikant progression af DR, og perso-ner der havde tre eller flere forsinkede screeninger, havde næsten 13 gange højere risiko for klinisk signifikant progression. Vi undersøgte systemiske behandlinger brugt hos både personer med type 1 (insulin pumper) og type 2 (bariatrisk kirurgi) diabetes og deres potentielle rela-tion til DR udvikling. Vi identificerede 674 personer med type 1-diabetes, der havde modtaget en insulinpumpe fra 2013-2022 efter deres første screening i DiaBase. Vores kohorte var primært yngre og kvinder, og havde sammenligne-lig glykæmisk status (HbA1c), grad af komorbiditeter og diabetesvarighed i for-hold til kontroller ved indeksdato. Vi fandt ingen statistisk signifikant forskel i risi-koen for forværring af DR (HR 1,05 [95% CI 0,91;1,22], p=0,5).
Vi identificerede 553 personer med type 2 diabetes, der gennemgik bariatrisk ki-rurgi efter den første screening i DiaBase. Kohorten var primært yngre og kvin-der, og cases havde flere komorbiditeter, kortere diabetesvarighed samt hyppi-gere brug af antidiabetisk og antihypertensiv medicin sammenlignet med kon-troller. Vi fandt ingen øget risiko for forværring af DR hos personer, der fik fore-taget bariatrisk kirurgi, hverken på kort eller lang sigt (OR 0,41 [95% CI 0,13-1,33], p=0,14 og OR 0,71 [95% CI 0,34-1,46], p=0,35) sammenlignet med kon-troller.

Konklusion:
Det danske screeningsprogram for DR er effektivt til at hjælpe med forebyg-gelse af synstruende progression i DR, så længe patienterne deltager som an-befalet, da forsinkelser i screeninger er forbundet med øget risiko for progres-sion. Data fra screening er af høj validitet, og det kan betros, at screenende øjenlæger oftest graderer DR korrekt. Dette sikrer, at patienterne henvises til rettidig behandling ved behov, og vidner samtidig om den høje kvalitet af data i DiaBase, som kan bruges til register-baserede studier. Systemiske behandlin-ger ved både type 1-diabetes (insulinpumper) og type 2-diabetes (bariatrisk ki-rurgi) blev fundet at være sikre i forhold til DR, uden øget risiko for forværring. Det er dog vigtigt at bemærke, at det glykæmiske niveau før operationen var re-lativt godt i begge grupper, hvilket skal tages i betragtning ved fortolkningen af resultaterne og med henblik på reproducerbarhed i andre populationer.