Cannabinoids in the treatment of peripheral neuropathic pain

Første valgs behandling af neuropatiske smerter er antidepressiva, herunder tricykliske antidepressiva (TCA) og serotonin- og noradrenalingenoptagshæmmere (SNRI) samt antiepileptika såsom Gabapentin og Pregabalin (Baron et al. 2010, Finnerup et al. 2015, Forsnari et al. 2017). I den senere tid, er cannabis og cannabis-baseret medicin blevet foreslået som en behandlings mulighed til neuropatiske smerter. Få studier har undersøgt den smertelindrende effekt af cannabis og cannabinoider hos patienter med perifer neuropatiske smerter (Mücke et al. 2018, Finnerup et al. 2015). Samlet set er konklusionen ”svagt imod” brug af cannabinoider hos patienter med perifere neuropatiske smerter. Denne konklusion er baseret på negative resultater af flere randomiserede, kontrollerede industri studier, omhandlende cannabinoider, som ikke har være publiceret sammen med publicerede data fra andre studier (Finnerup et al.2015).

Vi udførte et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie med det formål at undersøge effekten af cannabinoider, herunder THC og CBD samt kombinationen CBD/THC hos patienter med perifer neuropatisk smerte. For at blive inkluderet var det påkrævet at mindst én konventionel behandling var afprøvet uden positivt resultat, enten pga. manglende effekt eller bivirkninger. Deltagerne blev randomiseret til én af følgende behandlinger, CBD, THC, CBD/THC eller placebo. De blev behandlet med fleksible doser, CBD 5–50 mg, THC 2.5–25 mg, and CBD/THC 5 mg/2.5 mg–50 mg/25 mg, således at doserne var afhængige af effekt og bivirkninger. Behandlingsvarigheden var 8 uger forudgået af en baseline uge. Vores primære effektmål var smerteintensitet givet som det ugentlige gennemsnit af daglige gennemsnitlige smertescore målt vha. 0-10 skala (NRS). De sekundære effektmål var blandt andet neuropathic pain symptom inventory, patient global impression of change, pain impact on daily activities, mood and sleep, trail making test, general quality of life og dagligt forbrug af escape-medicin (paracetamol). 118 deltagere blev randomiseret, men kun 115 deltagere blev inkluderet i intention-to-treat-gruppen (ITT), eftersom 3 deltagere aldrig påbegyndte behandlingen. Forskellen i ændringer i smerte intensiteter mellem placebo og hver af behandlingerne beregnet fra uge 8 var for CBD gennemsnit 1.14 NRS point (95% CI 0.11–2.19), THC 0.38 (CI −0.65 til 1.4) og CBD/THC −0.12 (−1.13 to 0.89). Kun kombinations-behandlingen resulterede i højere smertereduktion end placebo. Ingen af behandlingerne reducerede smerte signifikant mere end placebo. I per protocol-populationen, viste CBD signifikant mindre smertereduktion end placebo. Ingen af de sekundære effektmål favoriserede nogle af de aktive behandlinger sammenlignet med placebo. Et betydeligt antal patienter havde en stor respons på behandling med kombinationen af THC og CBD, og dette kunne indikere, at en undergruppe af patienter med perifere neuropatiske smerter faktisk kan have gavn af behandlingen. Det var dog ikke muligt at karakterisere undergruppen ved hjælp af symptomer, objektive fund eller sygdomsentitet.

En sekundær analyse blev udført på data fra studiet som inkluderede serum-koncentrations målinger af de aktive cannabinoider og deres metabolitter. Serum koncentrationerne var meget variable med en faktor-20-variation mellem den laveste og højeste CBD-værdi og endnu højere variabilitet med THC, hvor nogle patienter ikke havde målbare THC-serum-koncentrationer. Nogle patienter havde ret lave serumkoncentrationer af cannabinoider. I overensstemmelse med den variable og lave biotilgængelighed af orale cannabinoider var der kun en svag sammenhæng mellem doser og serumkoncentrationer. Vi fandt ingen statistisk signifikant koncentration-effekt sammenhæng for nogen af cannabinoiderne. Der var ikke indikation for synergistisk effekt mellem THC eller THC samt dens aktive metabolit og CBD. Fraværet af koncentration-effekt forholdet indikerer, at den manglende effekt af cannabinoider i dette studie ikke skyldtes for lave doser.

I vores studie var der en stor placebo effekt, som sandsynligvis skyldes de høje forventninger og interesse blandt deltagerne mens undersøgelsen fandt sted. Vi var opmærksomme på dette og forsøgte at forebygge det ved at nedsætte deres forventninger og reducere besøg under studiet, men det lykkedes ikke i fuld udstrækning. 

Konklusionen er, at cannabinoiderne THC og CBD og deres kombination ikke viste lindrende effekt på perifere neuropatiske smerter i vores studie. Dette giver yderligere bevis for ingen effekt af cannabinoider hos patienter med perifer neuropatisk smerte. Dosering af cannabinoider er et problem, og selvom vi ikke fandt noget koncentration-effektforhold, kan den lave og variable biotilgængelighed stadig påvirke forsøgsresultaterne. Det foreslås, at større undersøgelser kunne definere en gruppe af patienter, som ville have særlig godt af behandling med cannabinoider. Ingen effekt af én eller få cannabinoider udelukker ikke, at der potentielt kan være en effekt af fuldskalaprodukter indeholdende en række cannabinoider og mange andre stoffer, som hver især kan bidrage til smertelindring.